Receptor: componente de una célula o un organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que precipita los efectos observados de un medicamento.
Estos determinan las relaciones cuantitativas entre dosis o concentración de un fármaco y sus efectos. La afinidad del receptor para unirse al fármaco determinará la concentración requerida de este para generar un efecto; y la cantidad total de receptores puede limitar el efecto máximo posible.
Los receptores también explican la selectividad de la acción de un fármaco, donde el tamaño, forma y carga eléctrica del fármaco establecerán si puede unirse a un receptor y su afinidad por este.
Otra propiedad de los receptores es la mediación de las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicos. Fármacos y ligandos naturales (Ej. Hormonas y neurotransmisores) regulan la función agonista de macromoléculas receptores, ósea, pueden activar al receptor para emitir una señal como resultado de su unión. Otros fármacos actúan como antagonistas, es decir, cuando se unen con receptores no activan la generación de señal, sino que interfieren con la capacidad de un agonista para activar el receptor.
Naturaleza macromolecular de los receptores farmacológicos
La mayor parte de los receptores son proteínas, su estructura es muy variable y puede identificarse de múltiples formas. Técnicas antiguas usaban la unión farmacológica para identificar receptores a través de extractos de tejidos. Ahora gracias a avances en biología molecular y secuenciación del genoma se descubren los receptores primero, usando homología predecible que utiliza como base otros receptores conocidos y los fármacos se desarrollan después mediante métodos de detección química.
Los receptores pueden ser proteínas reguladoras, transportadoras, estructurales, y también pueden ser enzimas que normalmente son inhibidas mediante la unión de un fármaco (ej. Reductasa de dihidrofolato, receptor para el fármaco antineoplásico metotrexato)
Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta
Curvas de concentración-efecto y unión del receptor con agonistas
Normalmente las respuestas a dosis bajas de un fármaco se acentúan en proporción directa a la dosis. A pesar de esto, con el aumento de la dosis, el incremento de la respuesta disminuye hasta alcanzar dosis sin aumento de respuesta. En sistemas in vitro, la relación entre concentración y efecto constituye una curva hiperbólica según esta ecuación:
E = Emáx x C / C + EC50
E = efecto observado, C= concentración, Emáx= respuesta máxima, EC50= concentración que produce 50% del efecto máximo.)
Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva
El cambio de la conformación producido por un agonista que ocupa un receptor es el primer paso para la respuesta farmacológica. Este proceso de transducción (ocupación + respuesta) se denomina acoplamiento.
La eficiencia del acoplamiento depende de:
- Si el agonista es total o parcial
- Fenómenos bioquímicos que convierten ocupación en respuesta celular
- Número de receptores unidos al fármaco
Receptores de reserva
Se determinan de reserva cuando es posible generar una respuesta biológica máxima con una concentración agonista que no ocupa todos los receptores disponibles. Esto puede suceder cuando el fenómeno individual de ligando-receptor persiste más tiempo que el fenómeno de unión mismo, en este caso el estado de “reserva es temporal”. En otros casos donde no se comprende el mecanismo bioquímico, se presupone que los receptores pueden permanecer en “reserva en número”, donde podría obtenerse una respuesta máxima sin que se ocupen todos los receptores disponibles.
Por esto, la sensibilidad de una célula o tejido depende tanto de la afinidad como también del grado de reserva (número de receptores presentes en comparación con el número que se necesita para obtener respuesta biológica máxima).
Antagonistas competitivos e irreversibles
Los antagonistas se unen al receptor impidiendo que los agonistas (otros fármacos o moléculas endógenas) los activen. Algunos antagonistas son denominados “agonistas inversos” porque reducen la actividad del receptor por debajo de los niveles basales observados en ausencia de ligando unido.
En una concentración fija de agonista, las concentraciones crecientes de un antagonista competitivo reversible inhiben cada vez más la respuesta agonista. Cuando el antagonista es competitivo se requiere una mayor cantidad de agonista para obtener cierto grado de respuesta.
Implicaciones terapéuticas:
- El grado de inhibición producida por un antagonista competitivo depende de su concentración, por ejemplo, el propranolol, antagonista competitivo de los adrenorreceptoresβ, varía en sus concentraciones plasmáticas por diferencias interpersonales en la eliminación del fármaco, como resultado los efectos inhibidores de la respuesta fisiológica varían en gran medida y la dosis debe ser ajustada al paciente.
- También la respuesta clínica depende de la concentración del agonista. Usando de nuevo el propranolol como ejemplo, sus dosis moderadas (suficientes para el bloqueo de noradrenalina) disminuyen la frecuencia cardiaca en reposo. Sin embargo, una mayor liberación de noradrenalina y adrenalina como respuesta al ejercicio, cambios posturales o estrés emocional puede ser suficiente para rebasar el antagonismo competitivo del fármaco, alterando la respuesta terapéutica.
Algunos antagonistas se unen de forma irreversible formando un enlace covalente con el receptor, o se unen con tanta firmeza que para fines prácticos el receptor no está disponible para el agonista. Si suficientes receptores se unen a este tipo de antagonista no habrá disponibilidad para que el agonista produzca un efecto comparable con la respuesta máxima previa, incluso en concentraciones altas.
Los antagonistas pueden actuar en forma no competitiva de manera distinta, uniéndose a la proteína receptora en un sitio de unión distinto al del agonista, modificando la actividad del receptor sin bloquear la unión del agonista. Sus acciones son reversibles si no se unen mediante enlace covalentes y son llamados moduladores alostéricos. Las benzodiazepinas caen en esta categoría ya que se unen a los conductos iónicos activados por el neurotransmisor GABA lo que intensifica el efecto activador neto del GABA en la conductancia del conducto.
Agonistas Parciales
Los agonistas parciales producen una menor respuesta con la ocupación completa de los receptores en comparación con los agonistas totales. Este tipo de agonista produce una curva de concentración-efecto parecida al agonista total en presencia de un antagonista que bloquee irreversiblemente algunos de los sitios receptores. La incapacidad de los agonistas parciales de generar una respuesta máxima se debe a estos inhiben en forma competitiva las respuestas producidas por los agonistas totales.
En la clínica muchos fármacos utilizados como antagonistas son en realidad agonistas parciales débiles. Por ejemplo, la buprenorfina, casi siempre es más seguro que la morfina porque produce una menor depresión respiratoria en caso de sobredosis. Sin embargo, es un anti-analgésico efectivo al administrarse a personas dependientes de la morfina, lo que puede desencadenar un síndrome de abstinencia debido a la inhibición competitiva de la acción agonista de la morfina.